Narodila se v roce 1992 v Chicagu. S přehlídkami začala ve svých 13 letech a od té doby na sobě profesionálně dře. Je známá svou spoluprácí s luxusními značkami, jako jsou Dior, Louis Vuitton, Marc Jacobs, Oscar de la Renta a Versace. V současné době je například tváří Caroliny Herrery, Adidas a Swarovski. V roce 2014 byla Karlie jmenována globálním velvyslancem pro L'Oreal Paris a v roce 2016 byla umístěna časopisem TIME Magazine mezi 100 nejvlivnějších lidí.
Kromě vášně pro módu a modeling podporuje také veganskou stravu svými veganskými bezlepkovými sušenkami. Má svůj youtube kanál s názvem Klossy, kde sdílí své zkušenosti a příběhy.
Kódóvání s Klossy je projekt, který umožňuje dívkám naučit se kódovat a stát se lídry v technologiích. Modelka ho založila v roce 2015, kdy se sama začala učit kódovat. Velmi rychle se naučila základy nejen Ruby, ale i jiných programovacích jazyků.
Kódování s Klossy, to jsou také letní tábory pořádané pro dívky ve věku 13-18 let. Karlie se snaží podporovat národní komunitu tím, že dává příležitosti ženám rozvíjet se v oblasti technologií. Cílem programu je umožnit jim v oblasti počítačové vědy a inženýrských oborů praktické příležitosti k učení. Také boří mýty o tom, že modelky nejsou až tolik schopné ovlivnit doménu převážně mužskou.
Navrhla luxusní kolekci džínů pro vysoké ženy, protože jí vždy dělalo problém najít dostatečně dlouhé a padnoucí kalhoty.
Jejím vzorem je supermodelka Christy Turlington Burns.
První sezonu, kdy se začala věnovat modelingu, se objevila na 64 módních luxusních přehlídkách.
Chodila na hodiny klasického baletu, což jí pomohlo v kariéře modelky, lépe se pohybuje i pózuje.